Dr. Mario Di Giovanni

Responsabile del Dipartimento di CHIRURGIA ORALE RICOSTRUTTIVA

e GBR del centro studi e ricerche isis.

Responsabile dipartimento della regione Emilia Romagna ISIS

  • ricercatore del dipartimento implantologia orale e restaurazioni protesiche del centro studi e ricerche isis.
  • responsabile incaricatoISIS provincia di PALERMO

    Meccanismi alla base della guarigione e rigenerazione dei tessuti parodontali.

    Il parodonto è l'insieme di tessuti che circondono e sostengono i denti, e comprende l'osso alveolare, il cemento radicolare, il legamento parodontale e la gengiva. I disturbi parodontali presi in considerazione per la terapia rigenerativa, possono presentare una significativa perdita d'osso alveolare, dei legamenti parodontali ed un certo grado di retrazione della gengivale; inoltre il cemento radicolare risulta frequentemente contaminato dall'esposizione all'ambiente orale. In generale, la guarigione o il ripristino di una ferita parodontale, in un sito nel quale vi e' stata una perdita significativa di tessuto, avviene attraverso un processo di cicatrizzazione di tessuto collagene, che sostanzialmente non ripristina in modo completo forma e funzione della struttura perduta. A seguito di alcune terapie parodontali, possono essere raggiunti alcuni obiettivi come la formazione di nuovo attacco, attraverso l'adesione di nuovo collagene, ed il ripristino del tessuto connettivo danneggiato, su di una superficie radicolare precedentemente ripulita e disintossicata. In alternativa, la guarigione, che fa seguito a tali terapie parodontali, può dare seguito alla formazione di un attacco epiteliale lungo. Comunque, anche questo risultato può essere considerato dal parodontologo in alcune situazioni, piuttosto compatibile col mantenimento di un adeguato grado di salute del parodonto. Parlando di esiti di terapia parodontale, soprattutto la formazione di un attacco epiteliale lungo, dovrebbe essere considerata come la manifestazione di una ferita non perfettamente guarita, nella quale verosimilmente, la formazione del grumo fibroso(condizione di d'inizio del processo di guarigione), aderente alla superficie della radice, è stata ostacolata da forze disgreganti e/o dalle caratteristiche della superficie radicolare. Per avere un tipo di guarigione che risulti il più compatibile possibile col mantenimento dello stato di salute parodontale, ma soprattutto per raggiungere un ripristino quasi completo dei tessuti di sostegno dentali, bisogna parlare di “rigenerazione parodontale”.

    “La rigenerazione è definita come la riproduzione o la ricostituzione di una parte persa o danneggiata, in modo da ripristinare la forma e la funzione delle strutture parodontali perdute.” Da questa stessa definizione, si può trarre che la rigenerazione parodontale dovrebbe comprendere una neoformazione nelle zone danneggiate di osso alveolare, di cemento, dei legamenti parodontali e della gengiva. Un'adeguata cicatrizzazione della ferita parodontale, seguita da una rigenerazione di tessuti di supporto nuovi e funzionali richiede l'espressione di specifici fenotipi cellulari. In questo processo intervengono un insieme di cellule provenienti dal legamento parodontale, dai tessuti connettivi periostali ed endostali, dai tessuti connettivi gengivali, e dai tessuti epiteliali. Gli esperimenti clinici, finalizzati a valutare gli esiti della rigenerazione delle strutture di supporto dei denti, hanno evidenziato risultati biologici molto variabili, ed in certi casi anche contrastanti fra loro. Le modalità terapeutiche rigenerative parodontali, applicate separatamente o in combinazione fra loro, che hanno dimostrato di produrre un significativo guadagno di attacco clinico, ed un certo riempimento(seppure parziale) del difetto osseo associato, sono:

    - L'impianto d'osso, di suoi derivati e sostitutivi

    - Il posizionamento di membrane-barriera al fine di guidare la rigenerazione del tessuto(GTR)

    - Applicazione dei principi della biomimetica attraverso l'uso di fattori di crescita o di amelogenine(EMD).

     

    Tuttavia la reale natura istologica del miglioramento dello stato strutturale e funzionale dei tessuti parodontali, rimane spesso poco chiara. Infatti ad un esame clinico, spesso può non essere chiaro se il miglioramento osservato è derivato da una cicatrice funzionale di collagene se realmente si sia verificata una rigenerazione parodontale (infatti per verificare ciò, bisognerebbe effettuare un esame istologico improponibile salvo rari casi, per ovvi motivi etici sull'uomo, ed effettuabile soltanto in studi su modelli animali). La diagnosi clinica in molti casi, può essere falsata da un migliorato tono di tessuto gengivale o dalla eventuale presenza di materiale impiantato, immerso in una densa matrice di tessuto connettivo(es.: nel caso di uso d'innesti ossei). Pertanto la guarigione clinica, in larga misura, può riflettere fattori relativi alla particolare procedura chirurgica eseguita dal parodontologo; in altri casi può addirittura accadere che la rigenerazione parodontale, in modo più significativo sia conseguenza dei fattori biologici dell'individuo, che sono attivi nonostante il protocollo. I modelli animali offrono costantemente ampie opportunità per effettuare osservazioni istologiche, e donano un ampio contribuito ad una migliore comprensione dei sofisticati meccanismi biologici alla base della guarigione, a seguito delle differenti procedure rigenerative. Tali osservazioni hanno dimostrato che la formazione di un' attacco di tessuto connettivale, piuttosto che la formazione di un epitelio giunzionale lungo, come accennato prima, è dipendente dalla attuazione non ostacolata di una serie di interazioni tra la superficie della radice, fattori di plasma e tissutali, il tessuto connettivo del lembo mucogengivale ed il legamento parodontale. La maturazione della ferita potrà evolvere nella formazione di un attacco fibroso funzionale, comprendente la formazione di osso alveolare e di cemento.

    Gli studi svolti su modelli animali, c'indirizzano giorno dopo giorno verso l'applicazione di protocolli clinici sempre più idonei, che possono contribuire a migliorare i risultati a seguito di chirurgia parodontale rigenerativa, nei difetti sopraossei, infraossei, di forcazione, di recessione gengivale, come anche nei difetti alveolari e in quelli peri-implantari.

    Caratteristiche generali dei difetti.

    I difetti parodontali possono essere caratterizzati, morfologicamente, come difetti sopraossei, infraossei, di forcazione e di recessione gengivale, e loro combinazione. La natura dei difetti parodontali è strettamente correlata alla quantità e alla disposizione della gengiva residua, alla morfologia dell'osso alveolare ed al ligamento parodontale, come pure alla particolare anatomia del dente o dei denti coinvolti.

     

    Le unità gengivali, che presentano un'ampiezza ridotta di tessuto gengivale aderente cheratinizzato, sono state considerate in certi casi maggiormente suscettibili ad una più rapida progressione della malattia parodontale, anche se di contro l'ampiezza della gengiva aderente residua non è stata di norma considerata critica per il positivo esito della terapia. La stessa posizione dei singoli denti nel processo alveolare, può essere un fattore predisponente a difetti sopraossei, infraossei o di recessione. Le radici e le loro caratteristiche anatomiche piuttosto variabili, quali biforcazioni, triforcazioni, solchi ecc., possono rendere particolarmente suscettibili le stesse alla malattia parodontale. La configurazione strutturale del difetto è un fattore che risulta fondamentale nella predicibilità dei risultati della guarigione. In particolare, i difetti infraossei di piccolo volume e a più pareti, sono i migliori candidati per la chirurgia rigenerativa parodontale. In certi casi, gli esiti di una terapia rigenerativa in difetti più profondi, che quindi presenteranno un'estensione relativamente maggiore, può risultare alterata da fattori microbiologici difficilmente controllabili. La distribuzione delle risorse nutritive tissutali, gioca un ruolo fondamentale nella guarigione di qualunque tipo di difetto. La guarigione dei difetti profondi infraossei a tre pareti e dei difetti di recessione gengivale profonda è facilitata dalla presenza di copiose risorse vascolari e cellulari che circoscrivono il difetto. Di contro, la disponibilità di risorse rigenerative si riduce drasticamente nei difetti infraossei a due e una parete, nei difetti di forcazione di classe II e III, e in quelli sopraossei. E' chiaro che, qualunque sia il tipo di difetto trattato, la quantità e la caratteristica della gengiva residua sono essenziali per ottenere un adattamento spontaneo del lembo a seguito di terapia chirurgica parodontale, e facilitare così una guarigione per prima intenzione.

    Scelta di modelli animali.

    Per comprendere a pieno le dinamiche alla base della rigenerazione parodontale, oltre ad essere stata effettuata un'ampia gamma di studi in provetta (riportati nei capitoli successivi), sono stati impiegati in passato come avviene tutt'oggi, dei modelli animali, al fine di testare gli esiti delle procedure terapeutiche, e di progettare protocolli sempre più sicuri ed efficaci da applicare successivamente sull'uomo. I modelli animali hanno offerto da sempre l'opportunità di osservare la natura della guarigione della ferita a seguito di terapia parodontale rigenerativa, e di valutare l'efficacia e la sicurezza di tutti presidi finalizzati a supportare o indurre la rigenerazione parodontale, come svariati materiali riempitivi(sostitutivi dell'osso), vari supporti terapeutici(come membrane), ed inoltre sostanze biologiche, tra le quali non per ultime quelle con proprietà bioinduttrici come il derivato della matrice dello smalto (EMD), prima dell'applicazione clinica sull'uomo. Tali osservazioni, sono state condotte su modelli di roditore, di gatto, di maiale, di cane e di scimmia. Uno dei principali vantaggi dell'utilizzo di modelli animali (nonostante la ovvia non piena aderenza con le caratteristiche umane), è la possibilità di verificare con assoluta attendibilità, i reali esiti rigenerativi delle metodiche applicate, grazie ad esami istologici ricavati da preparati tratti dai siti (cosa che purtroppo rende spesso inevitabile l'abbattimento degli animali). Bisogna considerare inoltre che le differenze tra le varie specie implicano (tuttavia senza porre particolari limitazioni agli studi), diversità di anatomia, di dimensioni dei denti, dei processi alveolari, della quantità di gengiva e delle sue caratteristiche, dell'ambiente fisiologico locale, del comportamento animale. Le specie che hanno particolari abitudini alimentari ed altri peculiari comportamenti, possono interferire con la guarigione dei siti sperimentali, falsando sostanzialmente la lettura clinica da parte dell'operatore. Come si può immaginare, nessuna delle specie sopra elencate fornisce un ambiente anatomico e fisiologico simile a quello umano.

    Nonostante ciò, ratti e altri roditori sono stati usati con elevata frequenza nello studio dei fenomeni biologici di base(ad es.: per testare l'azione di EMD nell'induzione della formazione dei tessuti parodontali, in elemento dentale impiantato a livello addominale[101]), mentre solo gli animali con scheletro di grandezza maggiore hanno permesso studi più macroscopici , come ad esempio sul riempimento dei difetti parodontali a seguito di terapia. I difetti parodontali trattati con finalità sperimentali, potranno essere dovuti ad effettiva patologia naturale dell'animale, o il più delle volte simulati artificialmente dall'operatore ad esempio attraverso l'uso di fresa ossivora rotante, oppure indotti attraverso la predisposizione di legature a livello crevicolare tali da favorire un abbondante accumulo di placca batterica. Bisogna comunque precisare che i difetti indotti dall'operatore (es.: con legature a livello crevicolare), possono alla fine risultare caratterizzati da dimensioni e qualità gengivali particolarmente compromesse, che possono fornire una qualche pertinenza clinica, ma rappresentano in linea di massima un fattore che disorienta nella valutazione finale dei risultati della guarigione. Un altro vantaggio del modello clinico animale, è che possono essere riprodotti difetti di morfologia consistente, simulando così parecchie varianti degli stessi, che potranno in essere al termine della terapia, analizzati attraverso accurati esami istologici. Tuttavia, l'anatomia atipica (rispetto a quella umana) dei denti e dei processi alveolari degli animali da esperimento, e la possibilità di disporre di un lembo di tessuto piuttosto esteso (il che faciliterà una migliore chiusura della ferita, di solito non riscontrabile nella pratica clinica in esseri umani), sminuiscono per certi versi il valore dei risultati ottenuti attraverso l'uso di tali modelli. Parecchi altri tipi di difetti sperimentali sono stati utilizzati per valutare le fasi specifiche della guarigione della ferita parodontale, e tra questi il difetto di fenestratura ossea. Tale difetto è molto interessante, poiché consente di studiare attentamente il processo di guarigione della ferita in un ambiente nel quale è esclusa l'interferenza di saliva e microrganismi.

    In generale è essenziale che ogni difetto sperimentale, preso in considerazione per descrivere gli eventi di guarigione del parodonto in terapia rigenerativa, risulti non spontaneamente riparabile, ma che lo sia soltanto attraverso l'applicazione di un supporto terapeutico(così soltanto l'esito raggiunto potrà essere attribuibile effettivamente alla tecnica adottata).

     

     

     

    Dinamiche ed eventi della guarigione iniziale.

    I complessi meccanismi che ruotano intorno alla guarigione d'una ferita incisionale o escissionale sono stati studiati estesamente in siti non “orali”, e tali principi biologici di base sono sostanzialmente risultati applicabili anche al lembo d'interfaccia dente-mucogengiva. La guarigione della ferita è divisa comunemente in tre fasi sequenziali: 1)infiammazione (precoce e tardiva), 2)formazione del tessuto di granulazione, 3)formazione e rimodellamento della matrice. Ad una prima impressione, si può avere la sensazione di trovarsi d'innanzi ad un sistema che sia altamente organizzato e prevedibile; in realtà, esiste una sovrapposizione considerevole tra le varie fasi, ed il tempo necessario al completamento di ciascuna di esse; inoltre i tempi di tali eventi, possono variare considerevolmente in funzione della morfologia della ferita, dello stato dei tessuti adiacenti e di altri fattori, locali e sistemici.

    Ipotizziamo di voler scollare un lembo muco-gengivale in corrispondenza di un elemento con parodonto sano, e di riposizionarlo a contatto del periostio sottostante e delle fibre sopra-crestali recise dall'incisione, la guarigione successiva, seguirà lo stesso schema, perché si tratta sostanzialmente di una ferita del tessuto molle.

    Tuttavia si è notato, che il tessuto connettivo di attacco sopra-crestale radicolare è considerevolmente meno reattivo e contribuisce in misura ridotta alla fase iniziale della rimarginazione della ferita , rispetto a ciò cha accade a livello di tessuto molle del lembo. Ciò può essere spiegato in parte, dalla scarsità di anastomosi che collegano il ligamento parodontale alla struttura microvascolare gengivale. Queste osservazioni sottolineano l' importanza di preservare le fibre di tessuto connettivale di attacco radicolare, quando viene praticata un' incisione intrasulculare. Concettualmente esiste una situazione più complessa quando un lembo mucogengivale viene riposizionato su di una radice seppure liberata di tutto il materiale organico tramite un'accurata strumentazione meccanica.

    Tali eventi iniziali della guarigione a livello dei tessuti d'interfaccia dente-mucogengiva sono stati valutati usando superfici di dentina sommerse parzialmente o completamente, mentre la formazione della matrice ed il suo rimodellamento sono stati esaminati in difetti di deiscenza parodontale o di fenestrazione.

     

     

    Gli eventi di una guarigione indisturbata fra la superficie di una radice non strumentiata, ed un lembo muco-gengivale può essere compresa come segue: alla chiusura della ferita, il coagulo riempie lo spazio fra il dente ed il lembo; dopo qualche secondo, le proteine del plasma, soprattutto fibrinogeno, precipitano sulle superfici della ferita e forniscono una base iniziale per l'aderenza del coagulo. Dopo un' ora, l'iniziale fase infiammatoria della guarigione è attivata dai neutrofili che provenendo dal lembo muco-gengivale, s'infiltrano nel coagulo. Dopo sei ore, la superficie della radice è già ricoperta dai neutrofili, che svolgeranno un'importante funzione di decontaminazione della ferita, fagocitando il tessuto danneggiato e necrotico. Dopo circa tre giorni, la reazione infiammatoria entra nella sua ultima fase, mentre l'infiltrato neutrofilo gradualmente decresce, e contestualmente l' afflusso dei macrofagi aumenta. Il macrofago contribuirà alla ripulitura della ferita rimuovendo i vecchi globuli rossi, i neutrofili e i frammenti di tessuto residuo, e successivamente rilascerà importantissimi fattori di sviluppo, che sosterranno la proliferazione dei fibroblasti e la produzione della matrice; inoltre esso stesso(il macrofago), contribuisce a favorire un'ordinata proliferazione delle cellule endoteliali ed angiogeniche.

    Appare evidente quindi come il macrofago, giochi un ruolo chiave nella transizione da infiammazione a formazione di tessuto di granulazione . Dopo sette giorni, la fase di formazione del tessuto di granulazione entra gradualmente nella terza fase della guarigione della ferita, nella quale il tessuto ricco di cellule recentemente formatosi subisce la maturazione ,il rimodellamento per prepararsi così a rispondere in maniera adeguata alle esigenze funzionali. Ormai si è praticamente certi che la guarigione di una ferita d'interfaccia dente-lembo mucogengivale progredisca in maniera non molto diversa da quella che si riscontra in corrispondenza di ferite incisionali o escissionali della pelle, nonostante il fatto che il dente presenti una posizione trans-gengivale, avascolare ed un rigido margine di ferita. Un requisito fondamentale per il verificarsi degli eventi rigenerativi parodontali, o quanto meno la formazione di un nuovo attacco di tessuto connettivale, si fonda sull'adsorbimento delle proteine di plasma da parte della superficie radicolare( situazione che viene assolutamente favorita da procedure di pulizia e disintossicamento della stessa). Da parecchie osservazioni effettuate in questi anni, è emerso che d opo aver applicato il protocollo di chirurgia parodontale rigenerativa, affinché questo potesse portare gli esiti positivi desiderati, è risultato essenziale impedire l'accesso dell'epitelio gengivale in direzione del difetto, al fine che questo non creasse interferenze con la formazione di nuovo attacco di tessuto connettivo o in generale con gli eventi di rigenerazione parodontale (a tal proposito, sono state predisposte opportune membrane barriera, per la descrizione delle quali si demanda a testi specifici). In molti casi, si può avere la formazione di un attacco epiteliale giunzionale lungo, che pur non essendo il tipo di guarigione più ambita dal parodontologo, è pur sempre una risposta biologica, che può essere ritenuta assolutamente compatibile col concetto di salute parodontale. Un parametro frequentemente considerato in sede sperimentale, per valutare gli esiti della guarigione della ferita, è la sua resistenza meccanica a prove di trazione. Tali test, effettuati sulla guarigione dell'interfaccia dente-lembo mucogengivale, e le ferite incisionali della pelle rivelano soltanto minime differenze. La resistenza alla trazione della ferita sia parodontale che epidermica aumenta significativamente da circa 200 grammi, nei primi giorni di chiusura della stessa, a circa 1700 grammi 15 giorni dopo l'intervento operatorio, fino a raggiungere uno sforzo alla trazione che può resistere alla maggior parte delle prove di rottura della ferita. Dalla lettura di questi numeri, appare evidente come nei primissimi giorni, vi sia l'esigenza particolare di stabilizzare la ferita attraverso l'applicazione di opportune suture, e che nonostante ciò, l' interfaccia dente-lembo mucogengivale risulterà comunque piuttosto vulnerabile alla rottura da forze meccaniche per un periodo considerevole di tempo post-operatorio, cosa che rafforza la necessità di tenere i lembi il più possibile al riparo da forze di trazione. Detto ciò quindi, per un certo periodo post-chirurgico, una particolare cura dovrà essere rivolta alla prevenzione di fenomeni traumatici derivanti da alcune manovre post-operatorie, quali la rimozione della sutura iniziale, l'applicazione di eventuali impacchi parodontali, e la pratica di procedure igieniche meccaniche.

    Maturazione e rimodellamento della ferita.

    Se da un lato, i meccanismi alla base della guarigione iniziale della ferita nell'interfaccia dente-lembo mucogengivale si manifestano attraverso dei processi biologici analoghi quelli di una qualunque ferita di un tessuto molle, tuttavia l'ulteriore maturazione e l'adattamento funzionale richiedono una fase delicata, nella quale le fibre di collagene iniziano ad attaccarsi al cemento strumentato o alla sottostante dentina radicolare. Tuttavia, questo processo può presentare un certo numero di eventi avversi, quali un riassorbimento della radice strumentata ad opera dello stesso tessuto connettivo di guarigione.

    Similmente a quanto avviene in un processo di incapsulamento, la cosiddetta “adesione del collagene”, prevede che le stesse fibre si organizzino in fasci paralleli alla superficie della radice, con un orientamento solitamente verticale creando un valido collegamento fisico-chimico , resistente alle forze disgregative meccaniche. In generale, in corrispondenza di una radice strumentata, tale evento può stimolare la differenziazione dei cemento-blasti, che depositeranno una matrice di tessuto che successivamente si mineralizzerà, e nel quale nuove fibre di collagene potranno ancorarsi saldamente, pur trattandosi di un processo piuttosto lento. Da alcune evidenze sperimentali , è emerso che il cemento non compare se non dopo la terza settimana successiva alla strumentazione parodontale negli esseri umani, anche se isolati depositi di tale tessuto, sono stati riferiti già a due settimane dalla guarigione. Nelle zone dove tale tessuto risulterà danneggiato, esso viene riassorbito dai cementoclasti, e successivamente nelle stesse zone, si avrà una neo-apposizione di cemento, completando cosi la formazione del nuovo attacco. Tuttavia, in certi casi i fenomeni di riassorbimento risulteranno prevalere su quelli di riapposizione, generando nel complesso una situazione indesiderata soprattutto a livello cervicale.

    Inoltre non sono infrequenti alcuni fenomeni di anchilosi. Questi accadono sostanzialmente perché , il processo di rigenerazione del legamento parodontale non è rapido quanto quello di formazione dell'osso; quindi, le cellule progenitrici che migrano sulla corona e che sono deputate alla formazione di un nuovo attacco parodontale, vengono letteralmente “superate” dalle cellule che generano osso, tanto più aumenta la distanza dalla base della ferita .

     

    Importanza del bio-condizionamento della radice.

    Già a cominciare dai primi anni '70, si diffuse l'idea che effettuando un bio-condizionamento della superficie radicolare con particolari sostanze chimiche, si potesse aumentare il grado ed il livello di rigenerazione parodontale. Si ipotizzò infatti che provocando una lieve demineralizzazione radicolare, si potesse stimolare la neo-formazione di cemento, così da favorire un'adeguata rigenerazione dell'attacco parodontale. Per questo scopo, una delle prime sostanze biocondizionanti usate fu l'acido citrico, associato ad un'accurata levigatura radicolare.

     

    In altri studi, si è riportato per un analogo scopo, l'uso di soluzioni acquose di tetraciclina, quando si è compreso che esse stesse erano acide, e che formavano residui solubili a contatto con cemento o con la dentina, liberandosi lentamente in forma attiva. Recentemente, è stato indicato che le tetracicline posseggono inoltre effetti anti-enzimatici che possono ritardare il rimodellamento del collagene, ridurre le reazioni infiammatorie, oltre a promuovere l' adesione fibroblastica, e il loro sviluppo.

    Un'altra sostanza che si è diffusa in modo piuttosto ampio, per il bio-condizionamento radicolare, è l'EDTA (ovvero acido etilen diamino tetracetico). Esso viene fra le altre cose fornito in commercio, associato al derivato della matrice dello smalto(EMD). Il protocollo chirurgico di applicazione di EMD, infatti prevede che prima che questo venga applicato, sia effettuato per circa 15 secondi(come riportato dall'azienda produttrice, mentre negli studi analizzati, il tempo di esposizione può giungere fino a 2 minuti), un condizionamento radicolare con EDTA al 24% ,seguito da un'abbondante irrigazione con soluzione fisiologica. Tale operazione, facilita la rimozione del fango dentinale ed in generale, favorisce la precipitazione sulla radice delle proteine contenute nel preparato.

     

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